Echo (Eliza) è una ragazza che rappresenta letteralmente le fantasie di chiunque. Fa parte di un gruppo di persone che vengono programmate con pacchetti di personalità - memoria, abilità, linguaggio, eccetera - preparati per diversi incarichi. Gli incarichi possono essere romantici, avventurosi, assurdi, magnifici, sessuali e/o molto illegali. Quando non hanno una di queste personalità, a Echo e gli altri viene sostanzialmente cancellata la mente, e vivono come bambini in un dormitorio/laboratorio futuristico chiamato Dollhouse (casa di bambole), senza memoria dei loro incarichi... né di altro. Lo show segue Echo che comincia ad acquistare autoconsapevolezza, e desiderio di sapere chi fosse prima, un desiderio che inizia a farsi strada nelle sue varie personalità scaricate e la mette in pericolo sia sul campo che nei controllati confini della Dollhouse.